疼痛已经成为一项重大的公共卫生议题。据统计，慢性疼痛折磨着全球约五分之一的成年人(Breivik et al., 2006; Goldberg & McGee, 2011)。仅在我国，慢性疼痛每年造成的经济损失就高达数千亿人民币(Yu et al., 2011; Zhang et al., 2016)。作为一种主观体验，疼痛受到诸多心理因素的调节(Wiech, Ploner, & Tracey, 2008)------，其中一种受到大量关注的是对疼痛的主观心理预期(Geuter, Koban, & Wager, 2017; Wager & Atlas, 2015; Wager et al., 2004; Wager, Scott, & Zubieta, 2007)。调节心理预期能够缓解疼痛并具有潜在的临床价值，因此有必要深入研究心理预期调节疼痛的神经机制。 

　　经典条件反射范式通常用来建立对疼痛的特定预期，使特定的线索刺激与某种疼痛体验形成联结。已有相关研究发现，心理预期的形成和处理与奖赏系统中脑-皮层-边缘回路中脑区多巴胺神经元的激活有关(de la Fuente-Fernández & Stoessl, 2002; Lidstone et al., 2010)。然而，中脑-皮层-边缘回路中不同脑区之间的功能连接和结构特性在预期调节疼痛中的作用仍不清楚。 

　　为解决这些问题，中国科学院心理健康重点实验室的胡理研究员和哈佛医学院的涂毅恒博士合作，通过改进经典的条件反射范式，结合多模态磁共振成像、结构方程建模和机器学习算法等技术对中脑-皮层-边缘回路中腹侧背盖区（Ventral tegmental area，VTA）与头端前扣带回皮层（Rostral anterior cingulate cortex，rACC）和伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）之间的功能连接和结构特性在预期调节疼痛中的作用进行了深入研究。 

　　该研究招募了30名健康被试。整个研究包括三个阶段：第一阶段测量不同被试对疼痛刺激的敏感性，确定低强度疼痛、中等强度疼痛和高强度疼痛三种刺激强度；第二阶段将不同的视觉线索分别与低强度疼痛和高强度疼痛刺激进行配对，从而建立不同视觉线索与疼痛预期之间的关联；第三阶段在不同视觉线索后均给予中等强度的疼痛刺激，检验所关联的预期是否成功影响主观疼痛感受，同时进行功能磁共振成像扫描。与以往的实验范式不同的是，该研究在视觉线索和疼痛刺激之间设置了长达15s的时间间隔，以便更好地衡量视觉线索后对疼痛的心理预期引起的大脑活动及其功能连接。最后，采集每位被试的大脑结构像。 

　　分析结果显示，经典条件反射范式的确会形成被试对疼痛的不同心理预期并影响疼痛感受。在被试内和被试间两个水平上，中脑-皮层-边缘回路在预期调节疼痛的过程中均起着重要作用。与未在第二阶段与疼痛刺激进行配对的中性视觉线索（Neutral）相比，与低强度疼痛配对的低疼视觉线索（Low）使得VTA-rACC之间的功能连接和VTA-NAc之间的功能连接增强；与高强度疼痛配对的高疼视觉线索（High）则使得VTA-rACC之间的功能连接和VTA-NAc之间的功能连接减弱（图1）。 

　　进一步的分析显示，在被试内水平上，VTA-rACC之间的功能连接以及VTA-NAc之间的功能连接在视觉线索调节疼痛感知的过程中起着中介作用，并且在疼痛预期阶段基于VTA的功能连接通过影响丘脑和脑岛的活动对疼痛感知进行调节（图2）。在被试间水平上，VTA、rACC和NAc的灰质体积可有效预测正向预期缓解疼痛的程度，而rACC的灰质体积同时也可有效预测负向预期加剧疼痛的程度。 

　　图1 不同视觉线索引起的VTA功能连接变化 

　　图2 VTA-rACC和VTA-NAc功能连接在预期调节疼痛过程中的作用 

　　研究结果说明，中脑-皮层-边缘回路在心理预期调节疼痛感知的过程中起着重要作用，并且能够编码疼痛预期效应。这一研究不仅加深了人们对于奖赏系统在疼痛调节中的作用的认识，还对开发新型心理镇痛方法有所启示。   

　　该研究受到国家自然科学基金委项目（31671141 和 31822025）、中国科学院信息化专项（XXH13506-306）和中国科学院心理研究所科研启动基金项目（Y6CX021008)）的资助。相关研究成果已在线发表于神经科学领域的国际知名期刊The Journal of Neuroscience ： 

　　https://www.jneurosci.org/content/early/2019/11/06/JNEUROSCI.1082-19.2019 

　　论文信息： 

　　Tu, Y.H., Bi, Y.Z., Zhang, L.B., Wei, H., Hu, L., 2019. Mesocorticolimbic pathways encode cue-based expectancy effects on pain. Journal of Neuroscience, DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1082-19.2019. 

　　参考文献： 

　　Breivik, H., Collett, B., Ventafridda, V., Cohen, R., & Gallacher, D. (2006). Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment. European Journal of Pain, 10(4), 287–287. 

　　de la Fuente-Fernández, R., & Stoessl, A. J. (2002). The placebo effect in Parkinson’s disease. Trends in Neurosciences, 25(6), 302–306. 

　　Geuter, S., Koban, L., & Wager, T. D. (2017). The cognitive neuroscience of placebo effects: Concepts, predictions, and physiology. Annual Review of Neuroscience, 40(1), 167–188. 

　　Goldberg, D. S., & McGee, S. J. (2011). Pain as a global public health priority. BMC Public Health, 11, 770. 

　　Lidstone, S. C., Schulzer, M., Dinelle, K., Mak, E., Sossi, V., Ruth, T. J., … Stoessl, A. J. (2010). Effects of expectation on placebo-induced dopamine release in Parkinson disease. Archives of General Psychiatry, 67(8), 857–865. 

　　Wager, T. D., & Atlas, L. Y. (2015). The neuroscience of placebo effects: Connecting context, learning and health. Nature Reviews Neuroscience, 16(7), 403–418. 

　　Wager, T. D., Rilling, J. K., Smith, E. E., Sokolik, A., Casey, K. L., Davidson, R. J., … Cohen, J. D. (2004). Placebo-induced changes in fMRI in the anticipation and experience of pain. Science, 303(5661), 1162–1167. 

　　Wager, T. D., Scott, D. J., & Zubieta, J.-K. (2007). Placebo effects on human μ-opioid activity during pain. Proceedings of the National Academy of Sciences, 104(26), 11056–11061. 

　　Wiech, K., Ploner, M., & Tracey, I. (2008). Neurocognitive aspects of pain perception. Trends in Cognitive Sciences, 12(8), 306–313. 

　　Yu, S., Liu, R., Zhao, G., Yang, X., Qiao, X., Feng, J., … Steiner, T. (2011). The prevalence and burden of primary headaches in China: A population-based door-to-door survey. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 52(4), 582–591. 

　　Zhang, F., Xiang, W., Li, C., & Li, S. (2016). Economic burden of irritable bowel syndrome in China. World Journal of Gastroenterology, 22(47), 10450–10460.